El advenimiento de nuevas tecnologías en el marco de la medicina personalizada ha permitido la incorporación de la información genómica a los modelos de predicción de riesgo de enfermedades a través del cálculo de Score de Riesgo Poligénico (PRS, por sus siglas en inglés), mejorando la capacidad predictiva de los mismos. 

El PRS que evalúa el riesgo genético de desarrollar una enfermedad respecto de la población general constituye una herramienta clave para la predicción de riesgo tanto a nivel poblacional como de manera personalizada guiando la toma de decisiones clínicas y abriendo nuevos horizontes para el avance de la Medicina Preventiva.

 

¿Cómo se calcula el Score de Riesgo Poligénico? 

Desde el punto de vista genético, las enfermedades pueden ser monogénicas (aquellas que están determinadas por alteraciones en un único gen), o poligénicas cuyo desarrollo está condicionado por la presencia de múltiples variaciones genéticas comunes y/o de otros factores no genéticos. Cada una de estas variantes genéticas comunes (que se encuentran de forma relativamente frecuente en la población) confieren un riesgo bajo de manera individual, pero su efecto es aditivo al presentarse de forma conjunta. En el desarrollo de las enfermedades poligénicas o multifactoriales no existe la regla variante=enfermedad, sino que cada variante genética aporta un pequeño riesgo que puede aumentar o reducir la susceptibilidad a presentar una enfermedad. 

Ahora bien, para poder poder identificar cada una de estas variantes, es necesario conocer el genoma del individuo y eso fue posible gracias al rápido avance de las tecnologías de secuenciación masiva y el desarrollo de numerosos proyectos y biobancos que cuentan con datos genéticos de calidad, así como datos clínicos de grandes cohortes de personas. 

En los estudios de asociación o GWAS (por sus siglas en inglés Genome Wide Association Studies), cuyo objetivo es identificar la relación entre variantes genéticas y la presencia de enfermedades, se comparan grandes bases de datos de casos y controles, buscando variantes que estén presentes en un grupo pero no en el otro. El score de riesgo poligénico (PRS) surge de combinar cada una de esas variantes individuales y se calcula sumando de manera ponderada el efecto de cada variante genética asociada a una patología concreta. 

¿Cómo interpretar un Score de Riesgo Poligénico? 

El Score de riesgo poligénico solo puede explicar el riesgo relativo de una enfermedad.  

En el cálculo, la suma del efecto de cada un de las variantes analizadas genera una puntuación que indica el riesgo que presenta la persona en relación con la población general.  

Los PRS poblacionales se pueden distribuir en percentiles estratificando a la población en diferentes niveles de riesgo para cualquier enfermedad. Un PRS en el percentil 95, no significa que la persona tenga un 95% de posibilidades de desarrollar la enfermedad, sino que, de entre 100 personas, su puntuación poligénica es superior a la de 95 personas e igual o inferior a la de 5. Los percentiles más elevados son los que implican un riesgo mayor. 

Utilidad de PRS 

La incorporación de PRS a los modelos de predicción de riesgo tiene un gran potencial para estratificar a la población de forma más precisa y personalizada. Esta herramienta se puede emplear para estimar la probabilidad de que una persona desarrolle una enfermedad, estratificar las poblaciones según el riesgo de enfermedad e identificar a las personas que se beneficiarían de una supervisión adicional o de intervenciones preventivas. 

Los PRS permiten además la integración del riesgo poligénico a los testeos de riesgo monogénico tradicionales, logrando una evaluación más completa del riesgo genético que permite la detección de un número mayor de pacientes en riesgo. Los PRS se están posicionando cada vez más en una prueba para el apoyo en la toma de decisiones clínicas basadas en otros factores clínicos y familiares de los pacientes. 

La falta de datos de todas las poblaciones. ¿Por qué es importante conocer la ancestría? 

Debido a la variabilidad genética entre individuos, así como a la diversidad y complejidad de las enfermedades, para el cálculo de los PRS deben emplearse muestras poblacionales de gran tamaño que permitan identificar las variantes asociadas a enfermedades. La capacidad predictiva de los modelos aumentará a medida que se disponga de más datos poblacionales. Dado que la mayoría de los estudios se han realizado sobre población europea de origen caucásico, la capacidad predictiva es mayor en esta población y, por lo tanto, no se puede generalizar su aplicación a toda la población mundial. 

Esto supone una dificultad para su utilización práctica en poblaciones no europeas lo que justifica la necesidad de evaluar y validar en población local el uso de estos marcadores predictivos. 

En Héritas hemos desarrollado junto a otras instituciones protocolos de validación clínica para evaluar cómo se comportan en nuestra población, algunos PRS desarrollados a partir del UK Biobank, para determinadas enfermedades como CAD y Cáncer de mama.